特集 : 脳腫瘍マーカー

脳腫瘍には130を超える種類があります。何らかの種類の細胞の異常増殖が、腫瘍の脳組織内での増殖につながります。

腫瘍の位置や増殖速度は様々ですが、腫瘍は通常、起始細胞に従って分類されます^（1,2）。成人と小児の脳腫瘍にも明確な違いがあります。

癌遺伝子

腫瘍抑制因子であるp53とPTEN（図1）は、多くの種類の癌と関連しており、そのため多くの種類の脳腫瘍に見られます^（3）。これらの既知癌遺伝子の変異は、細胞周期移行、増殖、およびアポトーシス等の下流に影響を及ぼし、異常増殖に寄与します。

図1.　PTEN抗体（カタログ番号：22034-1-AP、希釈倍率：1：200）を使用したパラフィン包埋ヒト前立腺癌組織スライドの免疫組織化学染色（40倍レンズ）。

アップレギュレーション

組織マーカーの多くは、健康な細胞と同様に腫瘍細胞でも発現する一方、その発現レベルが異なるため、遺伝子発現パターンがマーカーとしてよく使用されます。PDGFRaやEGFR等の増殖因子受容体の過剰発現は、正常な脳組織よりはむしろ腫瘍細胞を示し、腫瘍の進行とクローン性増殖に関連しています^{（4, 5）}。細胞接着分子L1CAMの発現増加も多くの種類の癌で確認されており、このタンパク質が細胞遊走以外にも役割を果たすことを示しています⁽⁶⁾。

腫瘍の種類

多くの種類の脳腫瘍は、組織病理を含む、様々な技法を使って区別されます。グリア細胞に由来する腫瘍は神経膠腫（しんけいこうしゅ、グリオーマ、glioma）と呼ばれ、神経膠腫はさらに起始細胞の種類によって、星細胞腫（astrocytoma）、乏突起膠腫（oligodendroglioma）、および上衣腫（ependymoma）に分類することができます。これらの様々なサブタイプの一部は、細胞タイプ特異的マーカーによって同定することができます。例えば、星細胞腫は、GFAP（図2）を発現しています。複数の細胞種で構成される不均一腫瘍もこの方法で同定できます。中枢神経系のWHO腫瘍分類は、腫瘍の種類の定義するための最もよく使用される方法です。

図2．　GFAP抗体（カタログ番号：16825-1-AP、希釈倍率：1：200）とAlexa Fluor 488コンジュゲートAffiniPureヤギ抗ウサギIgG（H + L）を使用した（4% PFA）固定マウス脳組織の免疫蛍光染色。

成人脳腫瘍のうち最も一般的な種類は、膠芽腫（GBM：glioblastoma、グリオブラストーマ）です。これは分化した星細胞（アストロサイト）系細胞や神経幹細胞様細胞等、様々な種類の細胞を含むグレード4の星細胞腫です。GBMの全エクソームシーケンシング^（7）により、腫瘍のサブタイプを特徴付けることができる一般的な変異が明らかにされました。これによってGBMを、様々な遺伝子の変異の違いによって特徴付けされた4種類の分子サブタイプ、すなわち前神経（proneural）、神経（neural）、古典的（classical）、間葉系（mesenchymal）に分類することが可能になりました。

一例として、代謝酵素IDHの変異（図3）が挙げられます。これは当該タンパク質の機能を変化させる変異であり、患者の予後に影響を及ぼすと報告されています^（8）。

図3．IDH1抗体（カタログ番号：12332-1-AP、希釈倍率：1：50）を使用したパラフィン包埋ヒト神経膠腫の免疫組織化学染色（10倍レンズ下）。

グリア細胞以外の細胞に由来する脳腫瘍は上記と比較すると一般的ではありませんが、髄膜腫瘍（meningeal tumors）、リンパ腫（lymphomas）、脳神経・傍脊髄神経（tumors of the cranial and paraspinal nerves）の腫瘍等があります。神経膠腫と同様に、これらも細胞特異的マーカーを発現しています。例えば、神経芽細胞腫組織はシナプトフィシン（Synaptophysin）を発現しています。

癌幹細胞

脳腫瘍の細胞不均一性は、患者の生検から確認される、腫瘍の癌幹細胞の存在によって増大します。これらの多能性・自己複製細胞は、多くの腫瘍が化学療法に対して耐性を有し、治療後に再発する原因であると考えられています。これらの癌幹細胞は、ネスチン（Nestin）やOlig2などの神経幹細胞の共通マーカーの発現によって同定されます。ネスチン（Nestin）とOlig2は、それぞれ神経細胞系とグリア細胞系のマーカーであり、完全に分化した成熟細胞には見られません。FOXG1、Sox2等の神経発生転写因子は、脳腫瘍癌幹細胞で発現が増加し、増殖表現型を生じさせることが示されています^（9）。

図4．　SOX2抗体（カタログ番号：11064-1-AP、希釈倍率：1：50）とAlexa Fluor 488コンジュゲートAffiniPureヤギ抗ウサギIgG（H + L）を使用した（4% PFA）固定マウス脳組織の免疫蛍光染色。

脳腫瘍には膨大な数の種類があるため、in vivoおよびin vitroでのメカニズムの同定および研究には広範なマーカーが必要です。

関連する脳腫瘍マーカー

マーカー	機能	Product ID
p53	癌抑制遺伝子	10442-1-AP
PTEN	細胞周期調節と癌抑制	22034-1-AP
PDGFRa	細胞表面増殖因子受容体	60045-1-Ig
EGFR	細胞表面増殖因子受容体	18986-1-AP
L1CAM	膜貫通神経細胞接着分子	20659-1-AP
GFAP	アストロサイトマーカー、中間径フィラメントタンパク質	16825-1-AP
Olig2	乏突起膠細胞（オリゴデンドロサイト）系マーカー	13999-1-AP
IDH1	NADPHを産生する細胞質酵素	12332-1-AP
シナプトフィシン（Synaptophysin）	神経細胞マーカー、シナプス小胞タンパク質	17785-1-AP
ネスチン（Nestin）	CNS幹細胞マーカー、中間径フィラメントタンパク質	19483-1-AP
FOXG1	脳の発生に関与する転写因子	12764-1-AP
Sox2	神経幹細胞の維持に関与する転写因子	11064-1-AP

参考文献

1. Louis, D. N. et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 114, 97–109 (2007).
2. Louis, D. N. et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 131, 803–820 (2016).
3. Checler, F. & Alves da Costa, C. p53 in neurodegenerative diseases and brain cancers. Pharmacol. Ther. 142, 99–113 (2014).
4. Gialeli, C. et al. PDGF/PDGFR signaling and targeting in cancer growth and progression: Focus on tumor microenvironment and cancer-associated fibroblasts. Curr. Pharm. Des. 20, 2843–8 (2014).
5. Lu, F. et al. Olig2-Dependent Reciprocal Shift in PDGF and EGF Receptor Signaling Regulates Tumor Phenotype and Mitotic Growth in Malignant Glioma. Cancer Cell 29, 669–683 (2016).
6. Altevogt, P., Doberstein, K. & Fogel, M. L1CAM in human cancer. Int. J. Cancer 138, 1565–1576 (2016).
7. Parsons, D. W. et al. An Integrated Genomic Analysis of Human Glioblastoma Multiforme. Science 1807–1812 (2008).
8. Cohen, A. L., Holmen, S. L. & Colman, H. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 13, 345 (2013).
9. Bulstrode, H. et al. Elevated FOXG1 and SOX2 in glioblastoma enforces neural stem cell identity through transcriptional control of cell cycle and epigenetic regulators. Genes Dev. 31, 757–773 (2017).